یکی از چالش‌های مهم در درمان‌های نوین سرطان، هدایت دقیق سیستم ایمنی به‌سمت سلول‌های بیمار است؛ به‌گونه‌ای که سلول‌های هدف شناسایی و نابود شوند، بدون آنکه آسیب غیرضروری به سایر سلول‌ها وارد شود. اکنون گروهی از مهندسان مؤسسه فناوری ماساچوست در آمریکا، رویکردی مبتنی بر فناوری نانو ارائه کرده‌اند که در آن، به‌جای خارج‌کردن سلول‌های ایمنی از بدن و دست‌کاری آن‌ها در آزمایشگاه، دستورالعمل‌های مولکولی لازم مستقیماً به سلول‌های هدف منتقل می‌شود.
این روش بر استفاده از نانوذرات لیپیدی (Lipid Nanoparticles) متکی است؛ ساختارهایی بسیار کوچک که می‌توانند مولکول‌های آران‌ای پیام‌رسان (mRNA) را به سلول‌های مشخصی برسانند. این مولکول‌ها دستور ساخت پروتین‌هایی را در اختیار سلول قرار می‌دهند که به آن امکان می‌دهد سلول‌های بیمار را شناسایی و هدف‌گیری کند.
نتایج این پژوهش در نشریه علمی Nature Biotechnology منتشر شده است. دانیل اندرسون (Daniel Anderson)، استاد مهندسی شیمی مؤسسه فناوری ماساچوست و از اعضای مؤسسه تحقیقات سرطان یکپارچه کخ و مؤسسه مهندسی پزشکی و علوم این دانشگاه، نویسنده ارشد مقاله است. یوانگ چن (Yuang Chen)، پژوهشگر پسادکتری، و جولیا مونکوویچ (Julia Monkovic) و حسیب مغول (Haseeb Mughal)، دانشجویان تحصیلات تکمیلی این مؤسسه، از نویسندگان اصلی پژوهش هستند. رابرت لانگر (Robert Langer)، استاد برجسته مؤسسه کخ، نیز در این مطالعه مشارکت داشته است.
سلول‌های ایمنی با قابلیت شناسایی هدفمند
سلول‌های کشنده طبیعی یا «سلول‌های ان‌کی» (Natural Killer Cells یا NK)، از اجزای مهم سیستم ایمنی بدن هستند که در شناسایی و ازبین‌بردن سلول‌های آلوده یا غیرطبیعی، از جمله برخی سلول‌های سرطانی، نقش دارند. بااین‌حال، توانایی این سلول‌ها برای شناسایی یک هدف مشخص را می‌توان با روش‌های مهندسی زیستی تقویت کرد.
یکی از این روش‌ها، تولید سلول‌هایی با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک یا «کار» (Chimeric Antigen Receptor یا CAR) است. این گیرنده‌ها پروتئین‌هایی مهندسی‌شده‌اند که روی سطح سلول ایمنی قرار می‌گیرند و امکان شناسایی مولکول‌های خاصی را روی سلول هدف فراهم می‌کنند. هنگامی که گیرنده، نشانگر موردنظر را شناسایی کند، سلول ایمنی می‌تواند فعال شود و به سلول هدف حمله کند.
سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده با این گیرنده‌ها، بسته به نوع سلول به‌کاررفته، با عنوان سلول‌های CAR-T یا CAR-NK شناخته می‌شوند. درمان‌های مبتنی بر سلول‌های CAR-T طی سال‌های گذشته به پیشرفت‌های مهمی در درمان برخی سرطان‌های خونی، از جمله انواعی از لوسمی، لنفوم و مولتیپل میلوما، منجر شده‌اند.
با وجود این موفقیت‌ها، تولید سلول‌های مهندسی‌شده همچنان فرایندی زمان‌بر و پرهزینه است. در روش متداول، ابتدا از بیمار نمونه خون گرفته می‌شود، سلول‌های موردنظر در آزمایشگاه جداسازی و مهندسی می‌شوند و پس از تکثیر و آماده‌سازی، دوباره به بدن بیمار بازمی‌گردند. این فرایند به تجهیزات تخصصی، زیرساخت تولید سلولی و کنترل‌های کیفی دقیق نیاز دارد.
چرا پژوهشگران به سراغ سلول‌های ان‌کی رفته‌اند؟
یکی از اهداف گروه پژوهشی ام‌آی‌تی، استفاده از سلول‌های CAR-NK برای هدف‌گیری سلول‌های T بیمار است. سلول‌های T از دیگر اجزای مهم سیستم ایمنی هستند که در دفاع بدن نقش دارند؛ اما گاهی خود این سلول‌ها به منشأ بیماری تبدیل می‌شوند. برای مثال، برخی سرطان‌ها از سلول‌های T منشأ می‌گیرند و در برخی بیماری‌های خودایمنی نیز سلول‌های T به‌اشتباه به سلول‌ها و بافت‌های بدن حمله می‌کنند.
در چنین شرایطی، هدف‌گیری سلول‌های T بیمار با استفاده از سلول‌های CAR-T ممکن است با یک مشکل اساسی روبه‌رو شود: اگر سلول‌های مهندسی‌شده، پروتئینی را شناسایی کنند که روی سطح خود آن‌ها نیز وجود دارد، ممکن است به یکدیگر حمله کنند و از بین بروند. استفاده از سلول‌های کشنده طبیعی برای هدف‌گیری سلول‌های T می‌تواند از این مشکل خاص جلوگیری کند.
چن، یکی از پژوهشگران اصلی این مطالعه، توضیح داده است که سلول‌های ان‌کی می‌توانند برای مقابله با بدخیمی‌های منشأگرفته از سلول‌های T و همچنین برخی بیماری‌های خودایمنی مرتبط با این سلول‌ها مورد بررسی قرار گیرند.
از جمله کاربردهای بالقوه این رویکرد، هدف‌گیری سلول‌های T سرطانی در برخی انواع لنفوم و مقابله با سلول‌های T خودواکنشگر است؛ یعنی سلول‌هایی که به‌اشتباه اجزای طبیعی بدن را هدف قرار می‌دهند. بااین‌حال، استفاده از این روش برای هر بیماری مشخص، به انتخاب نشانگر مولکولی مناسب و ارزیابی دقیق ایمنی و اثربخشی آن نیاز دارد.
نانوذرات چگونه سلول‌های ایمنی را بازبرنامه‌ریزی می‌کنند؟
برای ساده‌سازی فرایند تولید سلول‌های CAR-NK، پژوهشگران نانوذرات لیپیدی ویژه‌ای طراحی کرده‌اند که محموله‌ای از آران‌ای پیام‌رسان را در خود جای می‌دهند. این محموله حاوی دستورالعمل ساخت گیرنده CAR است؛ گیرنده‌ای که می‌تواند سلول ایمنی را برای شناسایی هدفی مشخص آماده کند.
ویژگی مهم این نانوذرات، توانایی هدایت آن‌ها به‌سمت سلول‌های ان‌کی است. پژوهشگران سطح ذرات را با قطعاتی از آنتی‌بادی پوشانده‌اند که به گیرنده‌های موجود روی سطح این سلول‌ها متصل می‌شوند. این طراحی به نانوذرات کمک می‌کند تا محموله خود را با هدف‌گیری انتخابی‌تر به سلول‌های موردنظر برسانند.
پس از ورود آران‌ای پیام‌رسان به سلول، این مولکول برای مدتی به‌عنوان الگوی ساخت پروتئین مورد استفاده قرار می‌گیرد. در نتیجه، سلول ان‌کی می‌تواند گیرنده CAR موردنظر را تولید کند و توانایی شناسایی سلول‌های هدف را به دست آورد. از آنجا که آران‌ای پیام‌رسان معمولاً در بدن تجزیه می‌شود، این روش با تغییر دائمی ماده ژنتیکی سلول یکسان نیست؛ بلکه دستورالعملی موقت برای تولید پروتئین در اختیار سلول قرار می‌دهد.
پژوهشگران می‌توانند با تغییر دستورالعمل آران‌ای پیام‌رسان، گیرنده‌هایی را طراحی کنند که نشانگرهای متفاوتی را شناسایی کنند. برای نمونه، گیرنده‌ای علیه پروتئین CD19 می‌تواند برای هدف‌گیری سلول‌های B بررسی شود؛ درحالی‌که گیرنده‌ای علیه CD3 می‌تواند برای شناسایی برخی سلول‌های T مورد استفاده قرار گیرد. انتخاب هر هدف به نوع بیماری و ویژگی‌های سلول‌های درگیر بستگی دارد.
کاهش پیچیدگی و هزینه درمان‌های سلولی
به گفته اندرسون، یکی از موانع اصلی توسعه درمان‌های مبتنی بر سلول‌های CAR-NK، دشواری تولید و آماده‌سازی تعداد کافی از این سلول‌ها در خارج از بدن است. روش جدید تلاش می‌کند این مرحله را ساده‌تر کند و امکان بازبرنامه‌ریزی سلول‌های خود بیمار را در داخل بدن فراهم آورد.
در صورت موفقیت این رویکرد، به‌جای جداسازی سلول‌ها، مهندسی آن‌ها در محیط کنترل‌شده آزمایشگاه و بازگرداندن مجددشان به بدن، ممکن است بتوان از تزریق نانوذرات حامل آران‌ای پیام‌رسان برای آغاز فرایند استفاده کرد. چنین تغییری بالقوه می‌تواند بخشی از هزینه‌ها و پیچیدگی‌های تولید درمان‌های سلولی را کاهش دهد و دسترسی به این فناوری‌ها را در آینده آسان‌تر کند.
بااین‌حال، ساده‌ترشدن شیوه تجویز به معنای برطرف‌شدن همه موانع درمان نیست. رساندن محموله به سلول‌های مناسب، جلوگیری از انتقال ناخواسته آن به سایر سلول‌ها، کنترل مدت فعالیت گیرنده CAR و ارزیابی واکنش‌های ایمنی بدن، از جمله موضوعاتی هستند که باید در توسعه این روش بررسی شوند.
در حال حاضر، درمان‌های مبتنی بر سلول‌های CAR-NK هنوز به مرحله تأیید و کاربرد گسترده بالینی نرسیده‌اند و پژوهشگران بسیاری در سراسر جهان در حال بررسی ظرفیت آن‌ها برای مقابله با سرطان و بیماری‌های خودایمنی هستند. روش ارائه‌شده از سوی گروه ام‌آی‌تی نیز باید از نظر ایمنی، دقت هدف‌گیری و اثربخشی درمانی در مراحل پژوهشی و بالینی ارزیابی شود.
اهمیت این پژوهش در ارائه راهکاری برای انتقال مستقیم دستورالعمل‌های مولکولی به سلول‌های ایمنی درون بدن است. اگر این فناوری در مطالعات آینده نتایج قابل‌اعتمادی نشان دهد، می‌تواند به توسعه نسل تازه‌ای از درمان‌های سلولی کمک کند؛ درمان‌هایی که در آن‌ها، نانوذرات نقش حامل را ایفا می‌کنند و سلول‌های ایمنی بدن به ابزارهای هدفمندتری برای مقابله با بیماری تبدیل می‌شوند.