بیماری آلزایمر یکی از پیچیدهترین اختلالات تخریبکننده عصبی است که با از دست رفتن تدریجی حافظه و کاهش تواناییهای شناختی همراه میشود. یکی از شناختهشدهترین ویژگیهای این بیماری، تجمع پروتئین آمیلوئید-بتا (Aβ) در فضای میان سلولهای عصبی و شکلگیری ساختارهایی موسوم به پلاکهای آمیلوئیدی است. این تجمعات میتوانند ارتباط میان سلولهای عصبی را مختل کنند، التهاب ایجاد کنند و به اتصالات حیاتی مغز آسیب بزنند؛ فرآیندی که در نهایت با مرگ نورونها و بروز علائم بیماری همراه میشود.
اکنون پژوهشگران چینی رویکردی متفاوت را برای مقابله با این تجمعات پیشنهاد کردهاند؛ رویکردی که بهجای استفاده از یک ماده معدنی ساده، یک سامانه نانومقیاس مهندسیشده را برای شناسایی و تخریب هدفمند تجمعات آمیلوئیدی به کار میگیرد. این پژوهش در مجله معتبر نیچر نانوتکنولوژی (Nature Nanotechnology) منتشر شده است.
ایده این مطالعه از مشاهدهای غیرمنتظره آغاز شد. پژوهشگران دریافتند که نانومواد هیبریدی متشکل از قفسهای نانومقیاس فریتین و طلا میتوانند تجمعات ازپیشتشکیلشده آمیلوئید-بتا را مختل کنند. بررسی مطالعات پیشین نشان داده بود که برخی نانومواد معدنی نیز قادرند بر تجمع آمیلوئید-بتا اثر بگذارند، اما احتمالاً این مواد از طریق برهمکنشهای غیراختصاصی با تجمعات پروتئینی عمل میکنند. پژوهشگران در گام بعدی تلاش کردند سامانهای طراحی کنند که نهتنها بتواند این تجمعات را مختل کند، بلکه آنها را بهشکل اختصاصی شناسایی کند.
راهحل آنها استفاده از فریتین انسانی بهعنوان یک داربست پروتئینی زیستسازگار بود. فریتین پروتئینی طبیعی است که قابلیت تشکیل ساختارهای قفسمانند در مقیاس نانو را دارد و میتوان آن را از نظر مولکولی مهندسی کرد. پژوهشگران با استفاده از طراحی محاسباتی، پپتیدهای شناساییکننده آمیلوئید-بتا را روی سطح این قفس پروتئینی قرار دادند تا نانوساختار حاصل بتواند تجمعات Aβ را بهطور انتخابی شناسایی و به آنها متصل شود.
درون این قفس فریتینی نیز نانوخوشهای متشکل از ۱۲ اتم طلا قرار گرفت. بررسی ساختاری نشان داد که این اتمهای طلا در یک ساختار بسیار کوچک و تعریفشده جای گرفتهاند و فاصله میان اتمهای طلا حدود ۲٫۴ تا ۴٫۵ آنگستروم است. حاصل این مهندسی، نانوساختاری موسوم به Aβ۳FTnAu بود که هم قابلیت شناسایی اختصاصی آمیلوئید-بتا را دارد و هم میتواند در فرآیند ازهمگسیختن تجمعات این پروتئین نقش ایفا کند.
پژوهشگران برای درک نحوه عملکرد این سامانه، تنها به آزمایشهای تجربی بسنده نکردند. ساختار پروتئینی نانوساختار با وضوح بالا تعیین شد و سپس از روشهایی مانند بلورنگاری پرتو ایکس، اتصال مولکولی و شبیهسازی دینامیک مولکولی برای بررسی برهمکنش میان نانوساختار و تجمعات آمیلوئید-بتا استفاده شد.
نتایج نشان داد که پس از اتصال اختصاصی نانوساختار به تجمعات آمیلوئیدی، برهمکنشهای چندگانه میان آنها میتواند پایداری ساختارهای فیبریلی آمیلوئید را مختل کند. پژوهشگران بهطور مشخص نقش برخی اسیدهای آمینه موجود در نانوساختار، از جمله H118، T122 و C130، و برهمکنش آنها با باقیمانده متیونین ۳۵ در آمیلوئید-بتا را شناسایی کردند. این برهمکنشهای چندظرفیتی، رابطهای موجود در ساختارهای فیبریلی را بیثبات کرده و روند جداشدن تدریجی اجزای تجمعات آمیلوئیدی را تقویت میکند.
برای بررسی عملکرد نانوساختار در موجود زنده، پژوهشگران آن را در موشهای تراریختهای که مدل بیماری آلزایمر خانوادگی را شبیهسازی میکنند، آزمایش کردند. نتایج نشان داد که تجویز سیستمیک Aβ۳FTnAu موجب کاهش بار آمیلوئیدی در مغز شد. افزون بر کاهش تجمعات آمیلوئیدی، درمان به حفظ یکپارچگی سیناپسها و بهبود عملکرد شناختی حیوانات نیز کمک کرد. بررسیهای بیشتر همچنین تغییراتی در فعالیت سلولهای میکروگلیا و فرآیند هرس سیناپسی مرتبط با چربیها نشان داد.
یکی از ویژگیهای برجسته این پژوهش، نقش پررنگ محاسبات و هوش مصنوعی در تمام مراحل طراحی است. در این پروژه، ابزارهای محاسباتی صرفاً برای تحلیل دادههای آزمایشگاهی به کار نرفتند، بلکه از مرحله طراحی رابط شناساییکننده آمیلوئید-بتا تا پیشبینی ساختار، مدلسازی مولکولی، شبیهسازی دینامیک مولکولی و بررسی سازوکار عملکرد نانوساختار در فرآیند تحقیق حضور داشتند.
به این ترتیب، پژوهشگران تلاش کردهاند از رویکرد سنتی «ساخت تعداد زیادی ماده و سپس آزمایش آنها» فاصله بگیرند و به سمت طراحی هدفمند نانومواد حرکت کنند؛ رویکردی که در آن ساختار و عملکرد ماده از ابتدا بر اساس یک هدف زیستی مشخص طراحی میشود.
اهمیت این دستاورد تنها به آلزایمر محدود نمیشود. تجمع نادرست پروتئینها یکی از ویژگیهای مشترک طیف وسیعی از بیماریهای تخریبکننده عصبی است. ازاینرو، چارچوب طراحی ارائهشده در این مطالعه میتواند در آینده برای ساخت نانوساختارهایی به کار گرفته شود که پروتئینهای آسیبزا را شناسایی، هدفگیری و تنظیم کنند.
پژوهشگران اکنون در حال بررسی نسلهای دیگری از نانوساختارهای هیبریدی پروتئین-فلز هستند که بتوانند تجمعات پروتئینی زیانبار یا سایر فرآیندهای بیماریزای مرتبط با تخریب عصبی را هدف قرار دهند. یکی از مسیرهای مورد توجه آنها، توسعه سامانههای نانوحامل مجهز به طراحی هوش مصنوعی است که بتوانند تجمعات آمیلوئید-بتا را با دقت بالا شناسایی و برای پاکسازی آنها محموله درمانی موردنظر را به محل هدف برسانند.
پژوهش منتشرشده در نیچر نانوتکنولوژی نشان میدهد که ترکیب هوش مصنوعی، زیستشناسی ساختاری، شبیهسازی مولکولی و فناوری نانو میتواند مسیر طراحی نانوداروها را از یک فرآیند عمدتاً تجربی به سمت مهندسی دقیق و قابلپیشبینی سوق دهد. بااینحال، باید توجه داشت که نتایج فعلی در مدلهای حیوانی به دست آمدهاند و هنوز نمیتوان آن را یک درمان اثباتشده برای آلزایمر در انسان دانست. تبدیل این یافته به یک درمان بالینی، مستلزم بررسیهای گسترده درباره ایمنی، توزیع در بدن، عبور از سد خونی-مغزی، دوز مناسب و اثربخشی در انسان خواهد بود.
با وجود این محدودیتها، مطالعه حاضر یک پیام مهم برای آینده پزشکی نانومقیاس دارد: شاید نسل بعدی نانوداروها نه مواد منفعل، بلکه ساختارهایی برنامهپذیر باشند که مانند یک سامانه مولکولی هوشمند، هدف بیماری را شناسایی کرده و دقیقاً بر همان نقطه اثر بگذارند. در این چشمانداز، ترکیب نانوخوشههای فلزی با داربستهای پروتئینی و طراحی مبتنی بر هوش مصنوعی میتواند یکی از مسیرهای مهم توسعه درمانهای هدفمند برای بیماریهای ناشی از بدتاخوردگی و تجمع پروتئینها باشد.